Купить софосбувир и даклатасвир в минске 2019г

Избавьтесь от гепатита С за 3 месяца с гарантией результата 100% или вернем Вам деньги!
Доставка по всей РФ и СНГ от 3 дней препаратов из Индии производства Natco Ltd.
Софосбувир+Даклатасвир курс на 12 недель
Софосбувир+Ледипасвир курс на 12 недель
Софосбувир+Велпатасвир курс на 12 недель

В России стало возможным навсегда вылечить гепатит С за 12 недель! Лицензионные дженерики софосбувира, даклатасира доставим из Индии. Терапевтический курс дешевле, чем в Америке, в 70 раз! Результаты эффективности подтверждены клинически! Более эффективных средств нет! Hepcinat – полный индийский аналог софосбувира, созданный по американской технологии. Софосбувир с 2013 года используется для лечения хронического гепатита С в Америке и Европе, прошел клинические испытания, является ведущим препаратом при лечении вирусного гепатита. Hepcinat LP и – лучший комбинированный дженерик (ledipasvir + sofosbuvir), не требует сочетаний с другими антивирусниками. Самая низкая стоимость, быстрая доставка. 100% эффективность, доказанная клинически против вируса всех генотипов!

Заказать прямо сейчас по телефону горячей линии (звонки по всей РФ бесплатны) или на официальном сайте


Имя и/или Фамилия:

Телефон:
E-mail:

Регион: Беларусь

Адрес: Софосбувир Даклатасвир Ледипасвир из Индии



Source: doska.hav.by

Софосбувир и даклатасвир цена в индии 2019 отзывы

Лариса

22.02.2019, 06:18

После первых 4-х недель минус спасибо тем кто меня косультировал. Лечтесь не бойтесь у меня даже побочек небыло. Желаю всем минус.

Лариса

22.01.2019, 02:54

Скажите а обезболивающее можно пить при лечении препоратоми соф+дек.?

Андрей Ш

16.01.2019, 07:33

Множество сомнений возникало перед покупкой. Порекомендовал врач препарат Велпанат, дала контакты где купить. Начал искать отзывы про Велпанат, при том искал в первую очередь плохие отзывы, но к великой радости не нашел. За то понял что куда за покупкой отправила меня врач, там этот препарат на 12 тысяч дороже, чем тут в Дженерик Груп! Созвонился с консультантом, Константином, и он успокоил касательно качества и прочих нюансов касательно покупки. Уже готовлюсь к началу терапии, надеюсь что все пройдет отлично, обязательно отпишусь по результатам!

Анна

08.01.2019, 04:18

Пятая неделя терапии Веласоф софосбувир и велпатасвир – пцр отрицательно! Я очень рада. Спасибо огромное за помощь!

Роман

08.01.2019, 04:17

Получил результаты анализов после четырёх недель приема Софосбусир и Даклатасвир компании Хетеро. 3 генотип, фиброз f0-1 и уже вирус НЕ ОБНАРУЖЕН. Спасибо сотрудникам компании и Константину за помощь и их консультации и подборе терапии.

Вячеслав

07.01.2019, 03:32

Отзыв благодарности !
Пропил курс 12 недель софосбувир и велпатасвир – Velasof компании Хетеро
ИЗЛЕЧИЛСЯ – это простое слово, а сколько в нем боли, надежд, разочарований, взглядов “как на прокаженного” и веры … Видя в справке от врача, что смертельный недуг повержен окончательно – это больше чем радость.
И подумать не мог за все 16 летнее существование с вирусом гепатита, что наконец я ЗДОРОВ.
Очень благодарен компании Дженерик Групп и отдельное спасибо Константину.
Лечитесь да излечимы будете!

андрей туапсе

05.01.2019, 16:19

После трёх недель гапатит пропал Люциос -Шриланка у меня гепатит С 3фиброз начал пить 11 октября 2018 года купил пять упаковак до сих пор пью .Спасибо Косте я из Туапсе 89284594606

Вячеслав

18.12.2018, 05:51

Начал пить Ледифос софосбувир и ледипасвир . Прошло две недели сдал кровь на гепатит. И………вирус не обнаружен!!!!! Это просто чудо и счастье!!! За две недели и его нет!!!!!!! Самое лучшее что у меня было за последние годы!!! Спасибо Константину и компании Дженерик групп.

Марина

23.11.2018, 11:53

Огромное спасибо компании, лично Константину за грамотное и чуткое и оперативное сопровождение лечения. На девятой неделе отрицат. показатель. Терапия софосбувир и даклатсавир. Здоровья Вам, успехов и счастья!!!

Сергей

19.11.2018, 20:48

Минус после 12 нед. терапии на Velasof софосбувир и велтапасвир (первый минус был после первой банки)! Спасибо компании Дженерик Групп и отдельное спасибо Константину за квалифицированные рекомендации.

Валерий

10.11.2018, 07:31

После первой банки софосбувир и даклатасвир Натко. Не верится, уже минус. Большое спасибо за консультации Дженерик групп.

Станислав

05.11.2018, 05:00

12 недель на терапии софосбувир + даклатасвир Hepcinat Plus Натко фиброз F0 ,генотип 3а, и вот долгожданный результат – минус! Огромное спасибо Константину за помощь и поддержку! Рекомендую компанию.

Галина

01.11.2018, 21:17

Прошло 6 недель моей терапии софосбувир + даклатасвира хепсинат плюс фирмы Натко и у меня положительные результаты, вирус не обнаружен. Впереди ещё половина, но тут уже марально легче зная положительную динамику! Кто не лечится -лечитесь! Спасибо сотрудникам Дженерик Групп и Константину за очень подробную и всегда оперативную помощь и связь ! Большое спасибо, кто помогает и участвует в судьбах обычных людей просто потому что дело то важное и хорошее.

Константин

01.11.2018, 03:09

Огромное спасибо дженерикам и компании Дженерик групп! 12 недель терапии софосбувир + велпатасвир Velasof компании Хетеро и у меня долгожданный минус – ВИРУС НЕ ОБНАРУЖЕН. У меня был генотип 1a, фиброз 2. Отдельное спасибо Константину, за его квалифицированные ответы! Рекомендую это компанию

Егор

30.10.2018, 21:33

Вот и мой первый минус.Эмоции зашкаливают. Нахожусь на терапии 4 недели софосбувир + даклатасвир фирмы Натко ..3 генотип ,фиброз 0. Терапия проходит великолепно,побочек нет, пью много воды. Всем,кто ещё сомневается,не бойтесь,начинайте лечение и увидите сами,что жизнь прекрасна! Спасибо всем сотрудникам компании Дженерик Групп огромное спасибо за помощь в приобретении препаратов и поддержку!



Source: daklatasvir-sofosbuvir.ru

Лечусь софосбувиром но боли в правом подреберье

Боль в желудке и правом подреберье испытывали хотя бы раз в жизни 30% жителей планеты. Нарушительные процессы в работе внутренних органов становятся причиной возникновения этих болезненных ощущений.

Очень важно обращать внимание на симптомы, которые возникают в организме человека. Необходимо определить какие заболевания могут вызывать это состояние и что необходимо делать.

После появления болезненных ощущений необходимо обратиться к врачу для установления диагноза и чтобы определить методы восстановительной терапии.

Боль в желудке и правом подреберье

Боль с правой стороны спереди под ребрами

Проявление боли в этом месте встречается очень часто. Это может служить симптомом целого ряда заболеваний.

  1. Воспалительный процесс в аппендиците.
  2. Поражение паразитами внутренних органов.
  3. Язва желудка или двенадцатиперстной кишки.
  4. Гинекологические заболевания у женщин.
  5. Острый или хронический гепатит.
  6. Воспалительный процесс в желчном пузыре.
  7. Нарушение работы кишечника.
  8. Онкологические заболевания желудочно-кишечного тракта.

Реакция на лекарственные препараты

Употребление большого количества препаратов «выходит боком», а точнее может вызвать болезненные ощущения с правой стороны под ребрами.

Параллельно возникают такие симптомы, как сыпь, интенсивные боли головы, дискомфортные ощущения в области живота.

Боль отдает в поясницу

Болезненные ощущения, которые возникают в правом подреберье, и отдают в спину, возникают чаще всего из-за проблем с работой желудочно-кишечного тракта, а особенно при язве желудка или двенадцатиперстной кишке.

Они становятся слабее во время пульпации, а также когда человек лежит на животе или плотно прижимают ноги к животу. Именно такая боль проходит не вместе поражения, а отдают в спину.

Неприятная ноющая боль

Боль, которая не проходит на протяжении долгого времени, является сигналом следующих заболеваний:

  1. Воспалительный процесс, который связан с нарушением функционирования внутренних органов желудочно-кишечного тракта. Например, это может быть панкреатит, холецистит, гепатит, гастрит, гастродуоденит, пиелонефрит или дуоденит.
  2. Гепатит также вызывает продолжительную боль в правом подреберье. По сути, печень не имеет нервных волокон, и болезненные ощущения на начальных этапах заболевания возникают редко. Они появляются, когда печень увеличивается в размерах, и начинает давить на нервные волокна ребер.
  3. Цирроз печени. Боль возникает при запущенной стадии, когда уже происходить преобразование тканей и орган нормально функционировать не может.
  4. Онкологическое заболевание печени.

Причины появление боли в правом подреберье со стороны спины

Возникновения боли под ребрами, но со стороны ребер, указывают на наличие развитие грудного остеохондроза.

Болезненные ощущения возникают из-за зажатия нервного корешка в грудном отделе и появления межреберной невралгии.

Боли могут усиливаться при повороте туловища, поднятии рук и глубоком вдохе.

Но данный симптом может возникать при нарушении работы сердца и возникновения инфаркта миокарда. Дополнительно при этой проблеме боль отдает в лопатку.

Появление боли при глубоком вдохе

Почему появляется боль в правом подреберье и усиливается при глубоком вдохе?

  1. Воспаление при пилонефрите верхней части жировой прослойки верхней части правой почки.
  2. Травма ребер или их перелом.
  3. Почечная колика.
  4. Межреберная невралгия.
  5. Пневмония.

Появление острой боли в правом подреберье

Сильные и интенсивные боли в области правого подреберья связаны в большинстве случаев с появлением гепатита А.

Это острое повреждение клеток печени вирусом. Заразиться им можно во время несоблюдение правил личной гигиены.

Дополнительно человек испытывает такие симптомы как общая слабость, отсутствие аппетита, рвота и тошнота.

Параллельно происходит воспалительный процесс в тканях печени, а спустя время происходит отмирания клеток, что и является причиной возникновения болезненных ощущений.

Еще одни причина может приводить к появлению болей в правом подреберье. Это холецистит.

Главным симптомом появления этого заболевания является появление болей ночью. Чем более запущенная стадия появления воспалительного процесса в желчном пузыре, тем большая скорость сокращений.

Особенно интенсивные болезненные ощущения встречаются после употребления острой, копченой, жирной пищи.

Появление боли в правом подреберье и левом подреберье

Возникновения болей с двух сторон ребер может быть вызвана несколькими причинами. Например, если у человека были травмированы ребра. Или как проявление грудного остеохондроза.

Возле позвоночника происходит защемление нервных волокон и боль словно «опоясывает» человека.

Еще одна причина возникновения болей с двух сторон под ребрами сигнализирует о появлении воспалительного процесса в желудке и других отделов кишечника.

Боль, которая сопровождается тяжестью и тошнотой

Самой главной причиной возникновения данных симптомов является наличие язвенного дуоденита желудка или двенадцатиперстной кишки. Возникают колющие и острые болезненные ощущения.

  1. Заражение паразитами, особенно если это глисты эхинококкоз. Они приводят к появлению кист с жидким наполнением внутри. Чем больше киста, тем сильнее боль. Новообразования передавливают кровеносные сосуды и приводят к появлению тяжести и дискомфорта.
  2. При запущенной стадии заболевания опасно также тем, что может привести к разрыву кисты или образованию гнойного мешочка.

Боль в правом подреберье после еды

Желудочно-кишечный тракт – это очень сложный механизм, в котором должны работать идеально все внутренние органы.

Когда пища попала в пищевод, а потом в желудок она обрабатывается ферментами поджелудочной железы, печени и желчного пузыря.

При нарушении в функционирования этих внутренних органов, то они себя проявят после употребления еды. Также проблемы с кишечником могут привести к болям в правом подреберье.

Тянет или колет в правом подреберье во время движения

Интенсивные колющие боли, которые усиливаются при движении, могут возникать из-за таких нарушений в работе организма:

  1. Воспалительные процессы в мышцах правого подреберья.
  2. Воспаление печени.
  3. Остеохондроз.
  4. Травмы или перелом ребер.
  5. Воспалительный процесс в аппендиците.
  6. Межреберная невралгия.
  7. Аппендицит.

Беременность

В период беременности у женщины, особенно в последнем триместре матка у женщины увеличивается в размерах и давит на все внутренние органы. При этом плод придавливает печень, кишечник и желчный пузырь.

В связи с этим и возникают острые и колющие боли в правом и левом подреберье. Параллельно у женщины на этом сроке беременности выделяется гормон-прогестерон, который расширяет пути для выхода желчи.

Болезнь мочевого пузыря

Воспалительный процесс в почках и наличие в них камней может стать причиной появлений интенсивных болезненных ощущений. Если песок или камень начал свое движение по мочевому каналу, то он немного начинает его царапать.

В связи с этим боль возникает не только в подреберье, но и дополнительно еще и в область поясницы, половые органы.

Боль очень интенсивная и в виде приступов. При мочеиспускании могут также появляться боль и капельки крови. У некоторых людей дополнительно возникает рвота.

Пиелонефрит

Воспалительный процесс в почках, вызвано инфекционным поражением. Возникает повышение температуры, боль при мочеиспускании и появлении ложных позывов. Появляется очень интенсивная отечность.

Онкологическое заболевание почек

Самая большая проблема появления рака заключается в том, что боль не появляется при начальных стадиях возникновения заболевания.

На последних стадиях дополнительно появляется рвота и интенсивное кровотечение. Опухоль передавливает отток мочи.

Заболевания надпочечников

Боль в подреберье может возникать при наличии опухолей надпочечников. Параллельно возникает повышение давления и сбой сердечного ритма.

Боль в правом подреберье после злоупотребления алкогольных напитков

Почему после того, как человек выпил большое количество спиртного, возникает утром острая боль? Причиной являются такие факторы:

  1. Печень способствует очищению организма от шлаков и токсинов. После принятия алкоголя этот орган берет на себя токсические вещества после употребления алкоголя.
  2. Если это было застолье с употреблением большого количества жареной, жирной и сладкой пищи.
  3. Медикаменты, которые были созданы для устранения похмелья, дают дополнительную нагрузку на печень.

Тромбоз полой вены

Эта причина встречается редко, но все равно имеет место быть. Тромбоз нижней полой вены может сопровождаться болезненными ощущениями в подреберье со стороны спины. Боль появляется постоянная и ноющая.

При появлении закупорки печеночного сегмента, боль появляется в области подреберья спереди.

Боль в правом подреберье у женщин

В последние дни менструального цикла появляется дисбаланс между высоким уровнем эстрогена и низким уровнем прогестерона. Это приводит к спазму путей для вывода желчи с организма.

Лечение при помощи употребления гормональных препаратов только усугубляет острое состояние.

Опоясывающий лишай

Герпес – это вирус, который находится в организме человека на протяжении долгого времени без какой-либо симптоматики. Но все меняется при ослаблении иммунитета.

По рисунку нерва появляется ряд пузырьков, напоминающий удар ремня. В этом месте появляются болезненные ощущения, зуд и жжение.

Помощь при появлении боли в правом подреберье

При появлении болезненных ощущений необходимо выполнять эти правила:

  1. Если боли в правом подреберье возникают с определенной частотой, то необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. Прием обезболивающих и спазмоснимающих лекарств помогает устранить острое состояние, но вылечить человека от данного заболевания они не могут. Тем более запущенную стадию заболевания устранить очень тяжело.
  2. До выяснения причины заболевания нельзя использовать обезболивающие и грелки. Они могут привести к внутреннему кровотечению.
  3. При появлении острой боли в правом подреберье необходимо срочно вызвать Скорую помощь. Если причин для особых беспокойств нет, то дежурный хирург перенаправит пациента к специалисту.
  4. Если пациент самостоятельно обращается в больницу, то необходимо сначала записаться на прием к терапевту, а потом пройти осмотр у хирурга, невропатолога, эндокринолога, гастроэнтеролога и эндокринолога.
  5. Нельзя самостоятельно или по совету друзей назначать себе восстановительную терапию. В лучшем случае они просто не помогут, в худшем — могут даже навредить.

Может возникать боль в правом подреберье у здорового человека

Иногда болезненные ощущения могут возникать и у здоровых людей после физической нагрузки. Это возникает из-за нарушения работы печени и увеличение напряжения брюшной стенки вследствие физической нагрузки.

Пережатие органа провоцирует нарушение оттока крови, орган увеличивается в размерах, защемляет нервы и проводит к появлению болезненных ощущений в печени.

Такие болезненные ощущения могут возникать у людей, которые интенсивно занимаются спортом.

Также появление этого симптома может возникать у людей, которые любят вкусно и обильно поесть. Особенно, если происходит перенагрузка печени, то возникает нарушение в ее функционировании.

Боль может усиливаться после употребления большого количества еды.

Полезное видео



Source: gepasoft.ru

Софосбувир ледипасвир,харвони ,софосбувир даклатасвир.

В этой статье вы можете ознакомиться с переводом инструкции препарата Харвони, который содержит софосбувир 400 мг и ледипасвир 90 мг. Эта инструкция актуальна для аналогов Харвони (Harvoni), таких как MPIVIROPACK PLUS (МПИ Виропак плюс), Heterosofir plus (Хетерософир плюс), Hepcinat LP (Гепцинат ЛП).

Софосбувир Ледипасвир

Описание препарата

— комбинированный препарат с установленной дозой в таблетках, содержащий ледипасвир — ингибитор (блокатор) NS5A вируса гепатита C и софосбувир, — нуклеотидный аналог, ингибитор полимеразы NS5B вируса гепатита С.

Каждая таблетка содержит 90мг ледипасвира и 400 мг софосбувира.

Вспомогательные вещества: коллоидный диоксид кремния, коповидон, кроскамеллоза натрия, моногидрат лактозы, стеарат магния, и микроскопические частицы целлюлозы. Таблетки выпускаются в твердой форме, покрытые оболочкой, содержат следующие неактивные вещества: оксид железа (желтый), полиэтиленгликоль, поливинилалкоголь, тальк, диоксид титана.

Ледипасвир:

Молекулярная формула: C49H54F2N8O6. Молекулярный вес: 889.00.

Действие препарата

Harvoni (Харвони)- комбинированный препарат с установленной дозой ледипасвира и софосбувира, противовирусное средство прямого действия против вируса гепатита С.

Фармакодинамика

Кардиоэлектрофизиология

Ледипасвир в дозировке 120 мг/ 2 раза в день (в 2,67 раз больше максимальной рекомендуемой дозы)) и софосбувир 400 мг (максимально рекомендованная доза) и 1200 мг (в три раза больше максимальной рекомендуемой дозы) не вызывает удлинения интервала QTс согласно проведенным клиническим испытаниям.

Фармакокинетика

Всасывание (резорбция)

Исследование фармакокинетических свойств ледипасвира, софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 проводилось на группе взрослых здоровых добровольцев и на группе добровольцев с хроническим гепатитом С. При пероральном приеме, наибольшая средняя концентрация ледипасвира достигалась в течение 4-4,5 часов после приема препарата. Софосбувир быстро абсорбировался, и максимальная срединная концентрация в плазме крови наблюдалась через -0,8 — 1 час после приема. Средняя концентрация GS-331007 в плазме достигалась в течение 3,5-4 часов после приема препарата.

Взаимодействие с пищей

Прием натощак однократной дозы ледипасвира и софосбувира с умеренно калорийной (-600 калорий, 25% — 30% жира) или высококалорийной (-1000 калорий, 50% жира) пищей повышал AUC^ софосбувира в 2 раза, но не оказывал существенного влияния на значение C^ софосбувира. Доза GS-331007 и ледипасвира оставалась неизменной в присутствии пищи любого вида. Степень отклика на Этапе 3 испытания была одинаковой у пациентов инфицированных вирусом гепатита С, принимавших препарат с пищей и без пищи.

Harvoni (Харвони) могут приниматься независимо от приема пищи.

Ледипасвир>99.8% связывается с белком плазмы крови. После однократного приема 90 мг 14C-ледиспавира здоровым добровольцем, отношение значений 14C-радиоактивности крови и плазмы составляло 0,51 к 0,66.

Софосбувир связывается с белком плазмы крови примерно на 61-65%, связывание происходит независимо от концентрации препарата при значении от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. СвязываниеGS-331007 с белками плазмы человека было минимальным. После однократного приема 400 мг 14C-софосбувира у здоровых добровольцев, отношение значений 14С-радиоактивности плазмы и крови составляло приблизительно 0,7.

Метаболизм

In vitro, различимого метаболизма ледипасвира по CYP1A2, CY- P2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека не наблюдалось. Доказательств замедления окислительного метаболизма не обнаружено.

Пациенты детского возраста

Изучение фармакокинетики ледипасвира или софосбувира у пациентов детского возраста не проводилось.

Пациенты пожилого возраста:

Популяционный анализ фармакокинетики у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, продемонстрировал, что в исследуемой возрастной группе (от 18 до 80 лет), возраст не оказывал клинически значимого эффекта на ледипасвир, софосбувир и GS-331007.

Пациенты с нарушением функций печени

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных гепатитом С, выявлено, что цирроз печени цирроз не оказывал клинически значимого эффекта на эффект ледипасвира, софосбувира и GS-331007.

Микробиология.

Механизм действия

Ледипасвир является ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, необходимого для репликации вируса. Выбор резистентности в клеточной культуре и исследования перекрестной резистентности демонстрируют направленность действия ледипасвира на NS5A.

Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой полимеразы вируса гепатита С NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – нуклеотидный препарат, образующий в процессе внутриклеточного метаболизма фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал активность полимеразы рекомбинантного белка NS5B вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями IC50 в диапазоне от 0,7 до 2,6 пм. GS-461203 не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

В анализе репликонов вируса гепатита С значения EC ледипасвира против полноразмерных репликонов генотипов 1а и 1b составляли 0,031 нм и 0,004 нм, соответственно. Среднее значение EC50 ледипасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B у клинических изолятов, составляло 0,018 нмоль для генотипа 1a (в диапазоне от 0,009 до 0,085 нмоль: N=30) и 0,006 нмоль для генотипа 1b (в диапазоне от 0,004 до 0,007 нмоль; N=3).

Ледипасвир обладает меньшей противовирусной активностью в сравнении с генотипом 1 относительно генотипов 4a, 5a и 6a с концентрацией в 0,39 мкм, 0,15 мкм и 1,1 мкм соответственно. Ледипасвир обладал менее выраженным противовирусным эффектом в отношении к генотипам 2a, 2b, 3a и 6e, причем значения EC50 составляло 21-249 нм, 16-530 нм, 168 нм и 264 нм.

Согласно анализу репликонов вируса гепатита C, концентрация софосбувира, вызывающая подавление вирусной репликации клинических и лабораторных штаммов против полноразмерных репликонов от генотипа 1a и 1b, 3a и 4a и химерных репликонов 1 b, кодирующих NS5B генотипов 2b, 5a или 6a варьировалась в диапазоне от 0,014 до 0,11 мкм. Среднее значение EC50 против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B у клинических изолятов, составляло 0,062 мкм для генотипа 1a (диапазон 0,029-0,128 мкм; N=67), 0,102 мкм для генотипа 1b (диапазон 0,045 – 170 мкм; N=106). В анализах на вирусную инфекцию значение EC50софосбувира против генотипов 1a и 2a составляли 0,03 и 0,02 мкм соответственно. Присутствие 40% сыворотки человека не оказало влияния на действие софосбувира против гепатита C. Оценка применения софосбувира в комбинации с интерфероном альфа или рибавирином не продемонстрировали антагонистического эффекта в отношении снижения РНК вируса гепатита C в клетках репликона.

Резистентность в клеточной культуре

Репликоны вируса гепатита C с пониженной восприимчивостью к ледипасвиру были селектированы в клеточной культуре для генотипов 1a и 1b. Пониженная восприимчивость к ледипасвиру наблюдалась при первичной замене NS5A аминокислотами Y93H у генотипов 1a и 1b. Кроме того, Q30E-замена образовалась в репликонах генотипа 1a. Направленный мутагенез Y93H в обоих генотипах 1a и 1b, также как и Q30E-замена в генотипе 1a, показал высокий уровень пониженной восприимчивости к ледипасвиру (кратность измерения концентрации, вызывающей 50% подавление вирусной репликации клинических и лабораторных штаммов выше, чем 1000-кратное).

Репликоны вируса гепатита C с пониженной восприимчивостью к софосбувиру были селектированы в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1 b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная восприимчивость к софосбувиру была связана с первичной заменой S282T вNS5B у репликоноввсех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез S282T в репликонах 8 генотипов приводил к снижению к софосбувиру в 2-18 раз.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был полностью активен в отношении вызванной резистентностью к софосбувиру заменой S282T в NS5B, а все обусловленные действием ледипасвира замены в NS5A были в полной мере восприимчивы к софосбувиру. Оба компонента были полностью активны в отношении замен, вызванных резистентностью к другим классам противовирусных средств прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы NS5B и ингибиторы протеазы NS3. Замены NS5A, обеспечивающие резистентность к ледипасвиру, могут уменьшить противовирусный эффект других ингибиторов NS5A. Эффективность у пациентов, ранее не демонстрировавших отклика на лечение другими лекарственными средствами, включающими ингибитор NS5A, не установлена.

Показания к применению

Harvoni (Харвони) показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов с генотипом 1.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая дозировка (взрослые)

Рекомендуемая доза Harvoni (Харвони) – перорально 1 таблетка 1 раз в день вне зависимости от приема пищи.

Продолжительность курса лечения

На степень риска рецидива оказывают влияние исходные факторы вируса и хозяина, а также различия в продолжительности лечения определенных подгрупп.

В Таблице 1 ниже представлены рекомендации по продолжительности приема Harvoni (Харвони) принимавшими и не принимавшими препарат, страдающими и не страдающими циррозом пациентами

Табл.1 Рекомендованная длительность приема препарата Harvoni (Харвони) пациентам с ХГС генотип 1

Пациенты Рекомендованное лечение
Первичные пациенты с/без цирроза 12 недель*
Ранее леченые** пациенты без цирроза 12 недель
Ранее леченые** пациенты с циррозом 24 недель

* Heterosofir plus Harvoni (Харвони)может применяться в течение 8 недель у первичных пациентов без цирроза с виремией (вирусной нагрузкой) менее чем 6 миллионовед/мл.

**У ранее леченных пациентов с неэффективным лечением пегинтерфероном альфа и рибавирином или ингибитором протеазы вируса гепатита C в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Пациенты с острой почечной недостаточность и терминальной стадией почечной недостаточности

Рекомендации по дозировке для пациентов, страдающих тяжелыми нарушениями функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] <30 мл/мин/1,73м2) или в терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) отсутствуют в связи с повышенной концентрацией (до 20 раз) основного метаболита софосбувира.

Лекарственные формы и концентрация

Каждая таблетка содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира.

Противопоказания

Исследования не проводились.

Меры предосторожности

Тяжелая форма брадикардии с клиническими проявлениями совместно с приемом амиодарона.

После проведенных исследований возникали случаи симптоматической брадикардии, а также случаи остановки сердечной деятельности с летальным исходом и случаи, требующие вмешательства электрокардиостимуляторов, если амиодарон принимался совместно с ледипасвиром и софосбувиром. Брадикардия выявлялась в диапазоне 1-24 часа, но наблюдались случаи возникновения брадикардии через две недели после проведения лечения от вирусного гепатита C. Пациенты, принимающие бета блокаторы, или принимающие препараты, стимулирующие сердечную деятельность и/или с заболеваниями печени в тяжелой стадии, могут находиться в зоне повышенного риска относительно брадикардии в случае приема препарата амиодарона. В большинстве случаев брадикардия прекращалась при прекращении ВГС терапии. Механизм действия до конца не изучен.

Не рекомендован совместный прием препаратов амиодарона и Harvoni (Харвони). В случае невозможности замены амиодарона, целесообразно следующее лечение при условии комбинирования препаратов:

— консультация пациентов о возможном риске появления серьезной симптоматической брадикардии;

— рекомендуется кардиомониторное наблюдение пациентов в стационаре в первые 48 часов совместного приема препаратов, после амбулаторный или самостоятельный мониторинг частоты сердечных сокращений, который должен производиться ежедневно минимум в течение 2 недель с начала лечения.

Пациентам, принимающим препарат, которым необходимо начать лечение амиодароном (если нет аналога), необходимо следовать тем же рекомендациям по кардиомониторингу, обозначенным выше.

В связи с длительным периодом полураспада препарата амиодарона, пациентам, прекратившим прием лекарственного средства (амиодарона) и начавшим прием Harvoni (Харвони) необходимо следовать тем же рекомендациям по кардиомониторингу, обозначенным выше. Пациентам с признаками или симптомами брадикардии следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Симптомы могут включать в себя предобморочное или обморочное состояние, головокружение или дезориентацию в пространстве, общее недомогание, слабость, чрезмерное переутомление, одышку, боли в груди, дезориентацию во времени и пространстве или проблемы с памятью.

Риск возникновения снижения терапевтической эффективности препарата в связи с Р-гликопротеин стимуляторами

Совместный прием Harvoni (Харвони) и Р-гликопротеина стимуляторов (например, рифампицин, зверобой) могут значительно понизить концентрацию препаратов ледипасвира и софосбувира в плазме крови и стать причиной снижения терапевтической эффективности препарата.

Таким образом, применение Harvoni (Харвони) с Р-гликопротеин стимуляторами (например, рифампицин, зверобой) не рекомендовано.

Не рекомендован прием средства с родственными препаратами

Не рекомендуется принимать Harvoni (Харвони) с другими препаратами, содержащими софосбувир.

Побочное действие

Опыт клинических исследований

Самым распространенным побочным действием можно считать общую усталость и головные боли (>10%) у принимавших препарат на протяжении 8, 12 или 24 недель.

В табл.2 перечислены побочные действия (нежелательные реакции считаются причинно-следственными согласно исследованиям, на всех стадиях), которые насчитывают >5% у получавших лечение препаратами ледипасвира и софосбувира в течение 8, 12, 24 недель, согласно клиническим испытаниям. В таблице 2 представлена основная часть побочных реакций первой стадии заболевания. В таблице представлены прямые сопоставления для упрощения понимания; не следует применять метод прямого сопоставления в целом, в связи с использованием различных методов при исследованиях.

Табл.2 Побочные реакции (все стадии) у получавших лечение препаратом Harvoni (Харвони) в течение 8, 12, 24 недель.

Софосбувир + ледипасвир

8 недель

Софосбувир + ледипасвир

12 недель

Софосбувир + ледипасвир

24 недели

215 чел 539 чел 326 чел
Общее недомогание 16% 13% 18%
Головные боли 11% 14% 17%
Тошнота 6% 7% 9%
Диарея 4% 3% 7%
Бессонница 3% 5% 6%

Медицинские отклонения лабораторных показателей от нормы

Повышение уровня билирубина:

Повышение содержания билирубина более чем в 1,5 раза относительно верхней границы нормы наблюдалось у 3%, <1% и 2% пациентов, получавших Ледипасвир + Софосбувир в течение 8,12 и 24 недель.

Повышение уровня липазы:

Транзиторное, бессимптомное увеличение содержание липазы более чем 3 раза относительно верхней границы нормы наблюдались менее чем у <1%, 2% и 3% пациентов, получавших Ледипасвир + Софосбувир в течение 8,12 и 24 недель.

Креатинкиназа

Оценка креатинкиназы на Этапе 3 испытаний не проводилась. Изолированное, бессимптомное повышение содержания креатинкиназы (Степень 3 или 4) ранее отмечались у пациентов, получавших софосбувир в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном/рибавирином в других клинических испытаниях.

Опыт пострегистрационного применения

В период пострегистрационного применения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку отчеты о реакциях в пострегистрационный период предоставлялись добровольно на основании данных о группе неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту, или установить причинно-следственные связи относительно воздействия лекарственного препарата.

Нарушения со стороны сердца. У пациентов, принимавших амиодарон, в начале лечения Ледипасвиром + Софосбувир отмечалась тяжелая симптоматическая брадикардия.

Лекарственные взаимодействия

Вероятность лекарственного взаимодействия

Так как Harvoni (Харвони) содержит ледипасвир и софосбувир, любые взаимодействия с этими препаратами, описанные выше, могут иметь место при применении препарата.

После перорального применения, софосбувир быстро всасывается и обуславливает длительное печеночное экстрагирование. В клинических фармакологических исследованиях, и софосбувир, и неактивный метаболит GS-331007 подверглись испытаниям с целью фармакокинетического анализа. Ледипасвир, являясь ингибитором транспортера лекарств Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы, может вызвать повышенную всасываемость совместного комплекса препаратов этих транспортеров в кишечник.

Компоненты препарата создают питательную среду для транспортеров лекарственных средств Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы, в то время как GS-331007 не создает ее. Стимуляторы Р-гликопротеина (например, рифампин или зверобой) могут снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приведет к снижению эффективности лечения, таким образом, не рекомендуется взаимодействие Р-гликопротеина и Harvoni (Харвони).

Потенциально значимые лекарственные взаимодействия

В таблице 3 представлены установленные или клинически подтвержденные взаимодействия препаратов.

Табл.3 Потенциально значимые лекарственные взаимодействия: изменение дозы или схемы приема может быть рекомендовано на основании исследований лекарственных взаимодействий или прогнозируемого взаимодействия

Класс: наименование лекарственного средства Воздействие на концентрациюb
Препараты понижающие кислотность: Снижение концентрации ледипасвира Растворимость Ледипасвира возрастает с повышением pH. Ожидается, что лекарственные средства, повышающие pH желудочного сока, снижают концентрацию ледипасвира
Антациды (н-р, гидрокисд алюминия и магния) Рекомендуется, чтобы между приемом антацида и Harvoni (Харвони) прошло не менее 4 часов.
Антагонисты H2-рецепторас (н-р, фамотидин) Антагонисты H2-рецептора могут приниматься параллельно с Harvoni (Харвони) или с 12-часовым перерывом между приемом, в дозе не выше чем при приеме фамотидина 40 мг дважды в день.
Ингибиторы протоннойс помпы (например, омепразол) Дозы ингибитора протонного насоса сравнимые с дозой омепразола ≤20 мг можно назначать параллельно с Harvoni (Харвони) натощак.
Препараты, содержащие тенофовир и ингибитор протеазы ВИЧ/ритонавир

  • атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир DFс
  • дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир DFс
  • лопинавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир DF
Повышение концентрации тенофовира Безопасность увеличения концентраций тенофовира на фоне приема Harvoni (Харвони) и ингибитора протеазы ВИЧ/ритонавира не доказана. Рассмотрите другой препарат против вируса гепатита С, или антиретровирусную терапию во избежание увеличения концентрации тенофовира.

При необходимости параллельного приема отслеживайте связанные с тенофовиром побочные реакции. См. рекомендации по мониторингу почечной функции в инструкции по применению препаратов ВИРЕАД или ТРУВАДА.

элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин тенофовир DF Повышение концентрации тенофовира Безопасность увеличения концентраций тенофовира на фоне приема Harvoni (Харвони) и комбинации элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенфовира DF не доказана. Совместный прием не рекомендуется.

.

типранавир/ритонавир Снижение концентрации ледипасвира и софосбувира, а так же GS-331007 Ожидается, что совместный прием Harvoni (Харвони) с типранавиром/ритонавиром может уменьшить концентрацию ледипасвира и софосбувира, что приведет к уменьшению терапевтического эффекта Harvoni (Харвони). Совместный прием не рекомендуется.
Препараты для лечения геапатита С:

Симепревир

Повышение концентрации ледипасвира и симепривира Концентрации ледипасвира и симепревира возрастают при совместном приеме симепревира с ледипасвиром. Совместный прием Harvoni (Харвони) с симепревиром не рекомендуется.
Добавки растительного происхождения:

Зверобой (Hypericumperforatum)

Снижение концентрации ледипасвира и софосбувира, а так же GS-331007 Совместный прием Harvoni (Харвони) со зверобоем, индуктором Р-гликопротеина, не рекомендуется.
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА:

росувастатин

Повышение концентрации росувастатина Совместный прием Harvoni (Харвони) с росувастатином может существенно повысить концентрацию росувастатина, что обуславливает повышенный риск миопатии, в том числе острого некроза скелетных мышц. Совместный прием Harvoni (Харвони) с росувастатином не рекомендуется.
    a — Данная таблица не является исчерпывающей. b — Снижение или повышение концентрации с — Эти взаимодействия изучались у здоровых добровольцев.

Комбинированный прием препаратов без значимых клинических проявлений

Основываясь на представленных исследованиях лекарственных препаратов ледипасвира и софосбувира, или их совместном приеме, не было выявлено никаких значимых клинических проявлений при комбинированном или отдельном приеме этих препаратов с абакавиром, атазанавиром/ритонавиром, циклоспорином, дарунавиром/ритонавиром, эфавирензэмтрицитабином, ламивудином, метадоном, оральными контрацептивами, правастатином, рафтегравиром, нипивирином, такролимусом, тенофовирдизопроксилфуьаратом или верапамилом.

См.табл 3 о совместном приеме Harvoni (Харвони) с некоторыми ВГС антиретровирусными лекарственными препаратами.

Особенности приема препарата у отдельных групп пациентов

Безопасность применения препарата при беременности

Достаточных и строго контролируемых исследований применения Ледипасвира + Софосбувира у беременных не проводились.

Данные, полученные в ходе исследования на животных

Ледипасвир:

При максимальных исследуемых дозах у крыс и кроликов не наблюдалось воздействия на развитие плода. У крыс и кроликов при приеме ледипасвира значение площади под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивалось примерно в 4 и 2 раза, в сравнении со значением у человека в рекомендуемой клинической дозе.

Софосбувир:

При максимальных исследуемых дозах у крыс и кроликов не наблюдалось воздействия на развитие плода. У крыс и кроликов значение AUC под воздействием основного циркулирующего метаболита GS-331007 увеличивалось в 3-6 раз в период беременности от 3 до 6 раз и в от 7 до 17 раз в сравнении со значением у человека в рекомендуемой клинической дозе.

Лактация

В настоящее время нет данных о присутствии ледипасвира + софосбувира или их метаболитов в грудном молоке человека. При исследовании, проведенном на кормящих крысах, ледипасвир был обнаружен в плазме детенышей, потребляющих грудное молоко, в связи с наличием ледипасвира в молоке. Ледипасвир не имеет выраженного действия на щенят. Основной циркулирующий метаболит софосбувира (GS- 331007) был основным компонентом, обнаруженным в молоке крыс в период вскармливания, при этом действие в отношении щенят в период вскармливания отсутствовало. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья необходимо рассматривать наряду с объемом потребности в лечении матери Harvoni (Харвони) и возможными побочными эффектами для грудного ребенка из-за присутствия лекарственного препарата в материнском молоке.

Применение у детей

Исследования о безопасности и эффективности препарата не проводились у детей и подростков до 18 лет.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы у пациентов с легкой, или умеренной почечной недостаточностью не требуется. Эффективность и безопасность у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (eGFR<30 мл/мин/1,73м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа, не доказана. Рекомендации по дозировке для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют.

Нарушение функций печени

Коррекция дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класса A, B или С по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с декомпенсированным циррозом не изучалась.

Передозировка

Не существует специального антидота при передозировке. В случае передозировки, следует убедиться в отсутствии признаков интоксикации. Лечение при передозировке Harvoni (Харвони) состоит в проведении поддерживающих мер, включающих в себя мониторинг основных показателей состояния организма, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Маловероятно, что гемодиализ приведет к существенному выводу ледипасвира, поскольку ледипасвир в значительной степени связывается с белками плазмы. Гемодиализ способствует эффективному выводу основного циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007, причем степень экстракции составляет 53%.

Формы выпуска и условия хранения

Harvoni (Харвони) выпускается в таблетках овальной формы, покрытыми твердой оболочкой. В каждом флаконе содержится 28 таблеток.

Хранить при температуре не выше 30°C.



Source: sof-dak.ru

Анотация к индийскому лекарственному препарату софосбувир

Только для применения врачами-гепатологами

Софосбувир (Sofosbuvir) таблетки 400 мг

Софовир

Международное непатентованное наименование

Софосбувир таблетки

1.Состав

Софосбувир (Sofosbuvir) таблетки 400 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира.

1.1.Список вспомогательных веществ

Таблетки покрыты пленочной оболочкой, содержащей следующие инертные вещества: Микрокристаллическая целлюлоза, маннитол, кроскармеллоза натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, поливиниловый спирт, диоксид титана, полиэтиленгликоль/макрогол, тальк и желтый краситель № 6 для химической и пищевой промышленности/алюминиевый лак на основе желтого красителя «солнечный закат».

1.2.Лекарственная форма

Таблетки.

2.Показания к применению

Софосбувир (Sofosbuvir) — нуклеотидный аналог ингибитора РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС). В составе антивирусной терапии применяется для лечения хронического гепатита С (ХГС).

  • Эффективность софосбувира была установлена в ходе исследования участников с гепатитом С 1, 2, 3 и 4-го генотипов (в т. ч. у пациентов с печеночно-клеточным раком, отвечающим Миланским критериям, в ожидании трансплантации печени или в сочетании с инфекцией ВГС/СПИД-1 (см. разделы «Дозировка и применение» и «Особые категории пациентов»).
  • При начале лечения софосбувиром необходимо учесть нижеперечисленные пункты:
  • При лечении ХГС не рекомендуется монотерапия софосбувиром.
  • Схема и длительность лечения определяются в зависимости от генотипа вируса и категории пациента (см. «Дозировка и применение»).
  • Эффективность лечения зависит от основных характеристик вируса и хозяина (см. «Особые категории пациентов»).

3.Дозировка и применение. Рекомендованная дозировка для взрослых пациентов

Рекомендованная доза софосбувира — одна таблетка 400 мг внутрь 1 раз в день независимо от приема пищи (см. «Клиническая фармакология»).

Для лечения взрослых, больных ХГС, софосбувир следует принимать в сочетании с рибавирином или пегилированным интерфероном и рибавирином. Рекомендации по схеме и продолжительности комбинированной терапии с софосбувиром см. в таблице 1.

Лечение Продолжительность
ХГС (генотипы 1 и 4) Софосбувир + пегинтерферон альфаa+ рибавиринб 12 недель
ХГС (генотип 2) Софосбувир + рибавиринб 12 недель
ХГС (генотип 3) Софосбувир + рибавиринб 24 недели

Таблица 1. Рекомендации по схеме и продолжительности комбинированной терапии с софосбувиром при моноинфекции ВГС и сочетанной инфекции ВГС/ВИЧ-1

a. Дозировки, рекомендованные при ХГС 1-го или 4-го генотипов, см. в инструкции по применению пегинтерферона альфа.

б. Дозировка рибавирина определяется в зависимости от веса пациента (<75 кг = 1000 мг; ≥75 кг = 1200 мг). Принимается внутрь во время еды по половине суточной дозы. При почечной недостаточности (CrCI ≤50 мл/мин) дозу рибавирина необходимо снизить (см. инструкцию по применению).

При наличии противопоказаний к применению интерферона софосбувир можно принимать с рибавирином в течение 24 недель для лечения ХГС (генотип 1) (см. «Особые категории пациентов»). При выборе стратегии лечения следует руководствоваться соотношением потенциальной пользы и рисков для каждого отдельно взятого пациента.

3.1.1.Пациенты с печеночно-клеточным раком в ожидании трансплантации печени

Во избежание повторного заражения ВГС после трансплантации софосбувир с рибавирином рекомендуется принимать не более 48 недель или до трансплантации печени (в зависимости от того, что случится раньше). (См. «Особые категории пациентов».)

Изменение дозы

Не рекомендуется уменьшать дозу софосбувира.

Генотипы 1 и 4:

Дозу пегинтерферона альфа и (или) рибавирина необходимо уменьшить при появлении тяжелых нежелательных реакций, потенциально обусловленных этими препаратами, или вовсе прекратить их прием. Дополнительную информацию о сокращении доз(ы) и (или) отмене приема пегинтерферона альфа и (или) рибавирина см. в соответствующих инструкциях по применению.

Генотипы 2 и 3:

При необходимости при появлении тяжелых нежелательных реакций, потенциально обусловленных приемом рибавирина, следует уменьшить дозу препарата или вовсе прекратить его прием до исчезновения этих реакций или уменьшения степени их тяжести. Рекомендации по изменению дозы и прекращению приема препарата, исходя из концентрации гемоглобина и кардиологического статуса пациента, см. в таблице 2.

Данные лабораторных анализов

Снижение дозы рибавирина до 600 мг в деньa Прекращение приема рибавиринаб
Уровень гемоглобина у пациентов, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями <10 г/дл <8,5 г/дл
Уровень гемоглобина у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями Снижение гемоглобина более чем на 2 г/дл за 4 недели лечения

Несмотря на прием препарата в меньшей дозе в течение 4 недель, уровень гемоглобинаменее 12 г/дл

Таблица 2.Руководство по изменению дозы рибавирина при одновременном приеме с софосбувиром

а. Принимается внутрь во время еды по половине суточной дозы.

б. Если прием рибавирина был прекращен из-за отклонения результатов лабораторных анализов от нормы или вследствие клинических проявлений заболевания, его можно возобновить в суточной дозе 600 мг, а в дальнейшем — повысить ее до 800 мг. Тем не менее, не рекомендуется превышать изначально установленную дозировку (1000–1200 мг в сутки).

3.2.Прекращение приема препарата

При отмене других одновременно принимаемых препаратов прием софосбувира также следует прекратить.

3.2.1.Тяжелая почечная недостаточность и терминальная стадия хронической почечной недостаточности

Вследствие потенциального увеличения воздействия основного метаболита софосбувира в 20 раз при тяжелой почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) рекомендации по дозировке препарата отсутствуют (см. разделы «Особые категории пациентов» и «Клиническая фармакология»).

3.3.Особые категории пациентов.

3.4.Беременность

Категория Х: прием с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином

Соблюдать чрезвычайную предосторожность пациенткам, а также половым партнершам мужчин-пациентов, чтобы избежать беременность. Женщинам детородного возраста и их половым партнерам допустимо принимать рибавирин только при условии применения двух форм эффективной контрацепции во время приема препарата и в течение 6 месяцев после окончания лечения (см. «Предостережения и меры предосторожности»).

Результаты исследований на животных

У всех видов подопытных животных, получавших рибавирин, наблюдались значительные тератогенные и (или) эмбриоцидные эффекты. Следовательно, данный препарат противопоказан беременным женщинам и их половым партнерам (см. «Противопоказания», «Предостережения и меры предосторожности» и инструкцию по применению рибавирина). Применение интерферонов на подопытных животных вызывало абортивный эффект. Вероятно, подобные явления могут наблюдаться и у людей (см. инструкцию по применению пегинтерферона альфа).

Категория В: софосбувир

Строго контролируемых клинических исследований применения софосбувира с участием беременных женщин не проводилось.

Результаты исследований на животных

При применении в самых больших исследуемых дозах у крыс и кроликов препарат не оказывал влияния на развитие плода. У крыс и кроликов значение площади под фармакокинетической кривой (AUC) GS-331007 (основного метаболита, находящегося в системном кровотоке) в течение беременности увеличилось примерно в 5–10 и 12–28 раз, соответственно, по сравнению со значением у человека при рекомендуемой клинической дозе.

3.5.Период грудного вскармливания

На данный момент не выяснено, присутствуют ли софосбувир и его метаболиты в грудном молоке человека. Чаще всего в грудном молоке крыс обнаруживается GS-331007 (основной метаболит, находящийся в системном кровотоке). Не оказывает негативного влияния на питающихся им детенышей. Вследствие потенциального появления нежелательных реакций, обусловленных наличием препарата в грудном молоке, у младенцев необходимо принять решение об отказе от кормления грудью или о прекращении приема рибавирина, принимая во внимание важность лечения для матери ребенка. Также см. инструкцию по применению рибавирина.

3.6.Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность применения софосбувира детьми младше 18 лет не установлены.

3.7.Применение в пожилом возрасте

Софосбувир принимали 90 пациентов в возрасте от 65 лет и старше. Процент положительного клинического ответа был аналогичен полученному в группах лиц более молодого возраста. Необходимость в коррекции дозы отсутствует (см. раздел «Клиническая фармакология»).

3.8.Почечная недостаточность

При слабой или умеренной почечной недостаточности необходимость в коррекции дозы отсутствует. При тяжелой почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) с необходимостью гемодиализа безопасность и эффективность применения софосбувира не установлены. Поэтому для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или тХПН отсутствуют рекомендации по дозировке (см. разделы «Дозировка и применение» и «Клиническая фармакология»). Также при назначении пациентам с CrCI <50 мл/мин см. инструкции по применению рибавирина и пегинтерферона альфа.

3.9.Печеночная недостаточность

Для пациентов со слабой, умеренно выраженной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы А, В или С по классификации Чайлда — Пью) необходимость в коррекции дозы софосбувира отсутствует. Безопасность и эффективность применения софосбувира для пациентов с декомпенсированными циррозами печени не установлены. Противопоказания для таких пациентов см. в инструкции по применению пегинтерферона альфа.

3.10.Сочетанная инфекция ВГС/ВИЧ-1

Безопасность и эффективность софосбувира оценивались в ходе исследования с участием 223 человек, страдающих сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ-1. Дозировки, рекомендованные для таких пациентов, см. в разделе «Дозировка и применение». Результаты исследования безопасности препарата у данной категории пациентов были аналогичны полученным в группе участников с моноинфекцией ВГС. У 30 из 32 участников (94%), получавших атазанавир в составе антиретровирусной терапии, наблюдался повышенный уровень общего билирубина (3-я или 4-я степень). В то же время ни у одного из них не повысился уровень трансаминаз. Из участников, не принимавших атазанавир, повышенный общий билирубин (3-я или 4-я степень) наблюдался лишь у 2 (1,5%). Эти результаты были аналогичны полученным в группе пациентов с моноинфекцией ВГС, получающих софосбувир и рибавирин в третьей фазе исследований (см. «Нежелательные реакции»).

3.11.Пациенты с печеночно-клеточным раком в ожидании трансплантации печени

В рамках немаскированного клинического исследования воздействие софосбувира было изучено на пациентах с ВГС, страдающих печеночно-клеточным раком, перед трансплантацией печени с целью анализа безопасности и эффективности предварительного приема софосбувира и рибавирина во избежание повторного заражения ВГС после операции. Первичной конечной точкой данного исследования стал посттрансплантационный вирусологический ответ (пТВО), определяемый следующим образом: через 12 недель после трансплантации РНК ВГС не должна превышать нижний предел количественного определения (НПКО). Независимо от генотипа вируса гепатита С пациенты с ВГС на фоне печеночно-клеточного рака (ПКР), отвечающего миланским критериям (у пациентов с единичной опухолью последняя должна составлять ≤5 см в диаметре; у пациентов с множественными опухолями должно быть не более трех опухолевых узлов, каждый из которых составляет ≤3 см в диаметре; отсутствие признаков прорастания опухоли за пределы печени или в кровеносные сосуды), ежедневно получали по 400 мг софосбувира и 1000–1200 мг рибавирина (в зависимости от веса) в течение 24–48 недель или до трансплантации печени (в зависимости от того, что произойдет раньше). Был проведен промежуточный анализ участников (61 человек), получавших софосбувир и рибавирин. У 45 пациентов наблюдался ВГС (генотип 1). 44 получили менее 7 исходных баллов по шкале Чайлда-Пью-Тюркотта и ≤14 исходных баллов без корректировки по классификации MELD. У 41 участника из 61 трансплантация печени состоялась не более чем через 48 недель лечения софосбувиром и рибавирином. К моменту трансплантации у 37 пациентов РНК ВГС не превышали НПКО. У 36 из 37 участников, достигших временной точки 12 недель после трансплантации, посттрансплантационный вирусологический ответ (пТВО) составил 64% (23 из 36). Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин на пациентах с ВГС перед трансплантацией печени сравнимы с полученными в группе пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин в 3-й фазе клинических исследований.

3.12.Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность применения препарата для пациентов, перенесших трансплантацию печени, не установлены.

3.13.ХГС (ВГС 5-го и 6-го генотипов)

Доступных данных исследований с участием пациентов с ВГС 5-го и 6-го генотипов недостаточно для установления рекомендованных дозировок.

4.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

При одновременном применении софосбувира с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином следует учитывать показания всех трех препаратов. Противопоказания пегинтерферона альфа и рибавирина см. в соответствующих разделах инструкций по применению. Женщинам детородного возраста, беременным женщинам и пациентам-мужчинам с беременными половыми партнершами противопоказан прием софосбувира в сочетании с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином вследствие риска возникновения врожденных дефектов или гибели плода, обусловленных воздействием рибавирина (см. разделы «Предостережения и меры предосторожности» и «Особые категории пациентов»).

5.ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

5.1.Тяжелая симптоматическая брадикардия на фоне одновременного приема амиодарона и другого антивирусного препарата прямого действия при лечении ВГС

При одновременном применении амиодарона с софосбувиром и экспериментальным препаратом (ингибитор NS5A) или симепревиром отмечались пострегистрационные случаи развития симптоматической брадикардии, а также заболеваний, требующих имплантации электрокардиостимуляторов. У пациента, принимавшего софосбувир в составе комплексной терапии (Харвони (ледипасвир/софосбувир)), произошла остановка сердца с летальным исходом. Как правило, брадикардия возникала в течение нескольких часов или дней, однако, подобные случаи отмечались и через 2 недели с момента начала лечения ВГС. У пациентов, принимающих бета-блокаторы, а также имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания и (или) прогрессирующие заболевания печени, существует повышенный риск развития симптоматической брадикардии на фоне одновременного приема амиодарона. Как правило, она проходит при досрочном завершении лечения ВГС. Механизм возникновения этого явления неизвестен.

Не рекомендуется принимать амиодарон и софосбувир в сочетании с другим антивирусным препаратом прямого действия (АППД). Если у пациента, принимающего амиодарон, нет других альтернатив, кроме сопутствующего приема софосбувира и другого АППД, то:

  • Необходимо проинформировать пациента о наличии риска развития тяжелой симптоматической брадикардии.
  • В первые 48 часов после начала одновременного приема препаратов рекомендуется осуществление кардиомониторинга в условиях стационара. Затем в течение двух первых недель лечения (или дольше) ЧСС следует ежедневно отслеживать амбулаторно (или самостоятельно).

Подобный кардиомониторинг также рекомендуется осуществлять в отношении пациентов, одновременно принимающих софосбувир (sofosbuvir) и другой АППД, при необходимости назначения им амиодарона (при отсутствии других вариантов).

Поскольку амиодарон обладает длительным периодом полувыведения, пациентам, прекратившим прием этого препарата непосредственно перед началом приема софосбувира в сочетании с другим АППД, также показан вышеописанный кардиомониторинг.

При появлении признаков или симптомов брадикардии пациентам следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы могут включать в себя предобморочное состояние или обморок, головокружение или дурноту, чувство общего недомогания, слабость, чрезмерную утомляемость, одышку, боли в груди, дезориентацию или нарушения памяти (см. разделы «Нежелательные реакции», «Взаимодействие препаратов»).

5.2.Беременность: прием с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином

Прием рибавирина может привести к появлению врожденных дефектов и (или) гибели плода. По результатам исследований на животных выяснилось, что интерфероны обладают абортивным эффектом (см. «Противопоказания»). Во избежание беременности пациенток и половых партнерш пациентов-мужчин необходимо соблюдать чрезвычайную предосторожность. Непосредственно перед началом курса пациенты должны предъявлять отрицательный тест на беременность.

При одновременном приеме софосбувира с рибавирином и пегинтерфероном альфа/рибавирином женщинам детородного возраста и их половым партнерам во время курса лечения и в течение не менее 6 месяцев после его окончания необходимо применять две формы эффективной контрацепции.

В этот период необходимо ежемесячно делать тесты на беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особые категории пациентов»). См. также инструкцию по применению рибавирина.

5.3.Применение с сильными индукторами Р-гликопротеина

Применение сильнодействующих стимуляторов Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампина или зверобоя) может привести к значительному снижению концентрации софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, может способствовать снижению терапевтического эффекта последнего. Рифампин и зверобой не следует принимать одновременно с софосбувиром (см. «Взаимодействие препаратов»).

6.ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ

6.1.Потенциальное взаимодействие препаратов

При пероральном приеме софосбувир быстро преобразуется в GS-331007 (основной метаболит, находящийся в системном кровотоке). Он составляет более 90% производных препарата в системном кровотоке, а исходный препарат — всего 4% (см. «Клиническая фармакология»). В рамках исследования клинической фармакологии был осуществлен анализ фармакокинетики софосбувира и GS-331007.

В отличие от последнего, софосбувир является субстратом для таких транспортеров лекарственных веществ, как Р-гликопротеин и белок резистентности рака молочной железы (БРРМЖ). Применение сильных индукторов Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампина или зверобоя) может способствовать значительному снижению концентрации софосбувира в плазме крови, что в итоге снизит терапевтический эффект последнего. Поэтому не следует принимать рифампин и зверобой одновременно с софосбувиром (см. «Предостережения и меры предосторожности»). Применение софосбувира в сочетании с ингибиторами Р-гликопротеина и (или) БРРМЖ может способствовать повышению концентрации софосбувира в плазме крови, не сопряженного с повышением концентрации GS-331007. Соответственно, софосбувир может назначаться в сочетании с ингибиторами Р-гликопротеина и (или) БРРМЖ. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы и не должны влиять на повышение воздействия лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров.

Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других ЛС практически не влияет (см. «Клиническая фармакология»).

6.2.Потенциально значимые взаимодействия препаратов

Данные о взаимодействии софосбувира и потенциальных сопутствующих препаратов см. в таблице 3. Описанные взаимодействия препаратов приведены на основе потенциального взаимодействия ЛС с софосбувиром. Настоящая таблица не является исчерпывающей (см. разделы «Предостережения и меры предосторожности» и «Клиническая фармакология»).

Таблица 3. Потенциально значимое взаимодействие препаратов. Изменение дозы или схемы приема могут быть рекомендованы исходя из результатов исследования взаимодействия препаратов или прогнозируемого взаимодействияа

Категория сопутствующего препарата: наименование препарата Влияние на концентрациюб Клинический комментарий

Антиаритмические препараты:

амиодарон

Влияние на концентрацию амиодарона и софосбувира не выяснено Одновременное применение амиодарона, софосбувира и другого АППД может привести к развитию тяжелой симптоматической брадикардии.Механизм возникновения этого явления неизвестен. Совместное применение амиодарона, софосбувира и другого АППД не рекомендуется. При необходимости  приема такого сочетания препаратов рекомендовано осуществление кардиомониторинга (см. разделы «Предостережения и меры предосторожности» и «Нежелательные реакции»).

Противосудорожные препараты:

карбамазепин

фенитоин

фенобарбитал

кскарбазепин

↓ софосбувир (sofosbuvir)

↓ GS-331007

Предположительно, одновременное применение софосбувира с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином может способствовать снижению концентрации софосбувира, тем самым, снижая терапевтический эффект последнего. Совместное применение не рекомендуется.

Антимикобактериальные препараты:

рифабутин

рифампин

рифапентин

↓ софосбувир ;(sofosbuvir)

↓ GS-331007

Предположительно, совместное применение софосбувира с рифабутином или рифапентином может способствовать снижению концентрации софосбувира и, тем самым, привести к снижению терапевтического эффекта последнего. Совместное применение не рекомендуется. Поскольку рифампин является сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике, не следует принимать его одновременно с софосбувиром (см. «Предостережения и меры предосторожности»).

Растительные добавки:

Зверобой

(Hypericum perforatum)

↓ софосбувир (sofosbuvir)

↓ GS-331007

Поскольку зверобой является сильным индуктором Р- гликопротеина в кишечнике, не следует принимать его одновременно с софосбувиром (см. «Предостережения и меры предосторожности»).

Ингибиторы

протеазы ВИЧ:

типранавир/

ритонавир

↓ софосбувир (sofosbuvir)

↓ GS-331007

Предположительно, совместное применение софосбувира с типранавиром/ритонавиром может способствовать снижению концентрации софосбувира, тем самым, снижая терапевтический эффект последнего. Совместное применение не рекомендуется.

a. Настоящая таблица не является исчерпывающей.

б. ↓ – снижение концентрации.

6.3.Препараты, сочетаемые с софосбувиром без клинически значимых последствий

Кроме препаратов, перечисленных в таблице 3, в рамках клинических исследований оценивалось взаимодействие софосбувира с нижеприведенными лекарственными препаратами, не требующими коррекции дозы (см. «Клиническая фармакология»): циклоспорин, дарунавир/ритонавир, эфавиренз, эмтрицитабин, метадон, оральные контрацептивы, ралтегравир, рилпивирин, такролимус или тенофовира дизопроксил фумарат.

6.4.Нежелательные реакции

6.5.Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований

Софосбувир (sofosbuvir) следует принимать в сочетании с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином. Нежелательные реакции, обусловленные приемом пегинтерферона альфа и рибавирина, см. в соответствующих разделах инструкций по применению.

Поскольку клинические исследования проводились в самых разнообразных условиях, нежелательные реакции, наблюдаемые во время таких испытаний, нельзя непосредственно сравнивать с частотой подобных явлений во время испытаний другого препарата. Кроме того, эти показатели могут не отражать реальной ситуации.

Оценка безопасности софосбувира основана на объединенных данных третьей фазы контролируемых и неконтролируемых клинических исследований с участием 650 человек, принимавших софосбувир в сочетании с рибавирином (РБВ) в течение 12 недель; 98 человек, принимавших софосбувир в сочетании с рибавирином в течение 16 недель; 250 человек, принимавших софосбувир в сочетании с рибавирином в течение 24 недель; 327 человек, принимавших софосбувир в сочетании с пегинтерфероном (Пег-ИФН) альфа и рибавирином в течение 12 недель; 243 человек, принимавших пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 24 недель, и 71 человека — плацебо (ПБО) в течение 12 недель.

Доля пациентов, постоянно прекращавших прием препаратов в связи с нежелательными реакциями, составила: 4% пациентов, получавших плацебо; 1% пациентов, принимавших софосбувир в сочетании с рибавирином в течение 12 недель; <1% пациентов, принимавших софосбувир в сочетании с рибавирином в течение 24 недель; 11% пациентов, принимавших пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 24 недель, и 2% пациентов, принимавших софосбувир в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение 12 недель

Не менее чем у 15% участников клинических исследований наблюдались нежелательные явления, возникшие на фоне лечения (см. таблицу 4). Параллельная классификация данных осуществлена для упрощения подачи представленной информации. Поскольку модели исследований отличаются друг от друга, их результаты не следует непосредственно сравнивать между собой.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями на фоне приема софосбувира в сочетании с рибавирином (≥20%) стали повышенная утомляемость и головная боль. Наиболее распространенными нежелательными явлениями на фоне приема софосбувира в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином (≥20%) стали повышенная утомляемость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия.

Таблица 4. Нежелательные явления любой степени на фоне лечения, отмеченные не менее чем у 15% участников любой группы лечения

Схемы без интерферона Схемы с интерфероном
ПБО (12 недель) Софосбувир + РБВa (12 недель) Софосбувир + РБВa (24 недели) Пег-ИФН альфа + РБВб (24 недели) Софосбувир + Пег-ИФН альфа + РБВa (12 недель)
N=71 N=650 N=250 N=243 N=327
Повышенная утомляемость 24% 38% 30% 55% 59%
Головная боль 20% 24% 30% 44% 36%
Тошнота 18% 22% 13% 29% 34%
Бессонница 4% 15% 16% 29% 25%
Кожный зуд 8% 11% 27% 17% 17%
Анемия 0% 10% 6% 12% 21%
Общая слабость 3% 6% 21% 3% 5%
Высыпания 8% 8% 9% 18% 18%
Ухудшение аппетита 10% 6% 6% 18% 18%
Озноб 1% 2% 2% 18% 17%
Гриппоподобные заболевания 3% 3% 6% 18% 16%
Повышенная температура 0% 4% 4% 14% 18%
Диарея 6% 9% 12% 17% 12%
Нейтропения 0% <1% <1% 12% 17%
Миалгия 0% 6% 9% 16% 14%
Раздражительность 1% 10% 10% 16% 13%

a. Дозировка рибавирина выбиралась в зависимости от веса пациента (1000 мг в сутки при весе <75 кг либо 1200 мг при весе ≥75 кг).

б. Пациенты получали по 800 мг рибавирина в сутки независимо от веса.

За исключением анемии и нейтропении большинство нежелательных явлений, наблюдаемых на фоне приема софосбувира (см. таблицу 4), имело 1-ю степень тяжести.

Малораспространенные нежелательные реакции, отмечаемые в ходе клинических исследований (<1%): Нижеприведенные НР отмечались менее чем у 1% участников любого исследования, подразумевавшего прием софосбувира в составе комплексной терапии. Эти явления приведены здесь из-за своей тяжести или для оценки потенциальной причинно-следственной связи.

Влияние на гематологические показатели: панцитопения (в частности, у пациентов, одновременно принимающих пегилированный интерферон).

Нарушения психики: тяжелая депрессия (особенно у участников с психическими болезнями в анамнезе), в том числе суицидальные наклонности и попытки суицида.

Отклонения лабораторных показателей от нормы. Изменение отдельных гематологических показателей см. в таблице 5. Параллельная классификация данных осуществлена для упрощения подачи представленной информации. Поскольку модели исследований отличаются друг от друга, их результаты не следует непосредственно сравнивать между собой.

Таблица 5. Доля пациентов, у которых наблюдаются отклонения от нормы отдельных гематологических показателей

Гематологические показатели Схемы без интерферона Схемы с интерфероном

ПБО

12 недель

Софосбувир + РБВа (12 недель) Софосбувир + РБВa (24 недели) Пег-ИФН альфа + РБВб (24 недели) Софосбувир + Пег-ИФН + РБВa (12 недель)
N=71 N=647 N=250 N=242 N=327
Гемоглобин (г/дл)
<10 0 8% 6% 14% 23%
<8,5 0 1% <1% 2% 2%
Нейтрофилы (x109/л)
≥0,5 – < 0,75 1% <1% 0 12% 15%
<0,5 0 <1% 0 2% 5%
Тромбоциты (x109/л)
≥25 – < 50 3% <1% 1% 7% <1%
<25 0 0 0 0 0

a. Дозировка рибавирина выбиралась в зависимости от веса пациента (1000 мг в сутки при весе <75 кг либо 1200 мг при весе ≥75 кг).

б. Пациенты получали по 800 мг рибавирина в сутки независимо от веса.

Повышение уровня билирубина

Повышение концентрации общего билирубина >2,5×ВГН не наблюдалось ни у одного участника в группе, получавшей софосбувир, пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 12 недель, и наблюдалось у 1%, 3% и 3% пациентов, принимавших пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 24 недель, софосбувир и рибавирин в течение 12 недель и софосбувир и рибавирин в течение 24 недель, соответственно. Наиболее высокий уровень билирубина отмечался в первые две недели лечения, после чего он постепенно снижался и возвращался к норме на четвертую неделю после лечения. Повышение уровня билирубина не сопровождалось повышением уровня трансаминаз.

Повышение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы оценивался в ходе исследований FISSION и NEUTRINO. Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня креатинкиназы ≥10×ВГН наблюдались менее чем у 1%, 1% и 2% пациентов, принимавших пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 24 недель, софосбувир, пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 12 недель и софосбувир с рибавирином в течение 12 недель, соответственно.

Повышение уровня липазы

Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня липазы >3×ВГН наблюдались менее чем у 1 %, 2%, 2% и 2% пациентов, принимавших софосбувир, пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 12 недель, софосбувир и рибавирин в течение 12 недель, софосбувир и рибавирин в течение 24 недель и пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 24 недель, соответственно.

6.6.Опыт пострегистрационного применения

При пострегистрационном применении софосбувира отмечались следующие нежелательные реакции.

Поскольку эти данные получены на добровольной основе у популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.

Расстройства сердечной деятельности. Тяжелая симптоматическая брадикардия отмечалась у пациентов, начавших принимать софосбувир в сочетании с другим антивирусным препаратом прямого действия против ВГС на фоне приема амиодарона (см. разделы «Предостережения и меры предосторожности», «Взаимодействие препаратов»).

7.ПЕРЕДОЗИРОВКА

Самый большой документально зафиксированной дозой стала однократная сверхтерапевтическая доза софосбувира (1200 мг), введенная 59 здоровым добровольцам. На фоне приема этой дозы не было отмечено неожиданных нежелательных явлений, а все выявленные были схожи по своей частоте и тяжести с наблюдаемыми у пациентов групп плацебо и софосбувира (400 мг). Последствия введения более высоких доз неизвестны.

Специфический антидот для софосбувира отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки софосбувира включает общие поддерживающие мероприятия, в т. ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа способствовал удалению 18% принятой дозы данного препарата.

8.КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

8.1.Механизм действия

Софосбувир — антивирусный препарат прямого действия для борьбы с вирусом гепатита С (см. «Микробиология»).

8.2.Фармакодинамика

Влияние на показания ЭКГ

Влияние приема 400 и 1200 мг на скорректированный интервал QT оценивалось в ходе рандомизированного плацебо- и активно контролируемого (моксифлоксацин 400 мг) перекрестного всестороннего исследования QT из четырех стадий (однократная доза) с участием 59 здоровых добровольцев. При дозе, трехкратно превышающей максимальную рекомендованную, софосбувир не вызывает клинически значимого увеличения скорректированного интервала QT.

8.3.Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира и GS-331007 (его основного метаболита, находящегося в системном кровотоке) исследовались на здоровых взрослых добровольцах и пациентах, страдающих хроническим гепатитом С. Препарат всасывался после приема внутрь. Независимо от дозы, самая высокая концентрация софосбувира в плазме крови наблюдалась примерно через 0,5–2 часа после приема препарата. Максимальная концентрация GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 2–4 часа после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, одновременно принимавших рибавирин (в сочетании с пегилированным интерфероном или без него), средние значения AUC0-24 в равновесном состоянии составили 969 нг*час/мл (софосбувир, 838 участников) и 6790 нг*час/мл (GS-331007, 1695 участников), соответственно. У 272 здоровых добровольцев, принимавших только софосбувир, значение AUC0-24 (софосбувир) было на 60% больше, а AUC0-24 GS-331007 — на 39% меньше, соответственно, чем у участников с ВГС. AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны размеру дозы в диапазоне 200–1200 мг.

Влияние пищи

По сравнению с приемом натощак, прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на Сmax Cmax или AUC0-inf софосбувира. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на экспозицию метаболита GS-331007. Таким образом, софосбувир необязательно принимать во время еды.

Распределение

Софосбувир примерно на 61–65% связывается с белками плазмы крови. Показатель связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека находится на минимальном уровне. После однократного приема 400 мг [14C]-софосбувира здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составило приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы эфира карбоновой кислоты катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против ВГC in vitro.

После однократного перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира системная экспозиция софосбувира и GS-331007 составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции производных ЛС (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с поправкой на молекулярную массу).

Элиминация

После однократного перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла собой неактивный метаболит (GS-331007) (78%), в то время как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путем элиминации GS331007. Средний T1/2 софосбувира и GS-331007 составляет 0,4 и 27 ч, соответственно.

8.4.Особые категории пациентов

Расовая принадлежность

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с ВГС, расовая принадлежность больного не оказывает клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Пол

Между мужчинами и женщинами не существует клинически значимых отличий в фармакокинетике софосбувира и GS-331007.

Дети

Фармакокинетика софосвубира у детей не установлена (см. «Особые категории пациентов»).

Пожилые пациенты

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с ВГС, в исследованном возрастном диапазоне (19–75 лет) возраст не оказывал клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007 (см. «Особые категории пациентов»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетические свойства софосбувира исследовались у пациентов, не зараженных ВГС, страдающих слабой (рСКФ ≥ 50 и <80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (рСКФ ≥ 30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2), а также имеющих терминальную стадию хронической почечной недостаточности (тХПН) с необходимостью гемодиализа, после приема однократной дозы софосбувира (400 мг). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2), при слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности AUC0-inf софосбувира была на 61%, 107% и 171% больше, а у GS-331007 — на 55%, 88% и 451% больше, соответственно. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у участников с тХПН значения AUC0-inf софосбувира и GS-331007 при приеме софосбувира за 1 час до гемодиализа на 28% и 1280% больше, а при приеме через 1 час после этой процедуры — на 60% и 2070% больше, соответственно. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа способствовал удалению примерно 18% принятой дозы данного препарата. При слабой или умеренной почечной недостаточности необходимость в коррекции дозы софосвубира отсутствует. Безопасность и эффективность применения софосбувира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или тХПН не установлены. Для этой категории пациентов рекомендации по дозировке отсутствуют (см. разделы «Дозировка и применение» и «Особые категории пациентов»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетические показатели софосбувира изучали в рамках 7-дневного исследования с участием пациентов с ВГС на фоне умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, получавших по 400 мг софосбувира (классы В и С по классификации Чайлда — Пью). По сравнению с участниками с нормальной функцией печени, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью значения AUC0-24 софосбувира на 126% и 143% больше, а AUC0-24 GS-331007 — на 18% и 9% больше, соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с ВГС, наличие цирроза не оказывает клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331 007. При слабой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточности необходимость коррекции дозы софосбувира отсутствует (см. «Особые категории пациентов»).

Оценка взаимодействия препаратов

Влияние одновременно принимаемых препаратов на действие софосбувира и GS-331007 см. в таблице 6. Влияние софосбувира на действие одновременно принимаемых препаратов см. в таблице 7 (см. «Взаимодействие препаратов»).

Таблица 6. Взаимодействие препаратов: изменение фармакокинетических свойств софосбувира и GS-331007 (основной метаболит, находящийся в системном кровотоке) на фоне приема сопутствующих препаратова ;

Сопутствующий препарат Доза сопутствующего препарата (мг) Доза софосбувира (мг) N Среднее отношение (ДИ — 90%) фармакокинетики софосбувира и GS331007 на фоне приема/без приема сопутствующего препарата (отсутствие эффекта = 1,00)
Cmax AUC Cmin
Циклоспорин 600 (однократная доза) 400 (однократная доза) 19 софосбувир

2,54

(1.87, 3.45)

4,53

(3.26, 6.30)

НД
GS-331007

0,60

(0.53, 0.69)

1,04

(0.90, 1.20)

НД
Дарунавир (усиленный ритонавиром) 800/100 (1 раз в сутки) 400 (однократная доза) 18 софосбувир

1,45

(1.10, 1.92)

1,34

(1.12, 1.59)

НД
GS-331007

0,97

(0.90,1.05)

1,24

(1.18, 1.30)

НД
Эфавирензв 600 (1 раз в сутки) 400 (однократная доза) 16 софосбувир

0,81

(0.60, 1.10)

0,94

(0.76, 1.16)

НД
Эмтрицитабинв 200 (1 раз в сутки)
Тенофовира дизопроксил фумаратв 300 (1 раз в сутки) GS-331007

0,77

(0.70, 0.84)

0,84

(0.76, 0.92)

НД
Метадон 30-130 (1 раз в сутки) 400 (1 раз в сутки) 14 софосбувир

0,95б

(0.68, 1.33)

1,30б

(1.00, 1.69)

НД
GS-331007

0,73б

(0.65, 0.83)

1,04б

(0.89, 1.22)

НД
Рилпивирин 25 (1 раз в сутки) 400 (однократная доза) 17 софосбувир

1,21

(0.90, 1.62)

1,09

(0.94, 1.27)

НД
GS-331007

1,06

(0.99, 1.14)

1,01

(0.97, 1.04)

НД
Такролимус 5 (однократная доза) 400 (однократная доза) 16 софосбувир

0,97

(0.65, 1.43)

1,13

(0.81, 1.57)

НД
GS-331007

0,97

(0.83, 1.14)

1,00

(0.87, 1.13)

НД

НД — нет данных/неприменимо.

a. Все исследования взаимодействия препаратов осуществлялись на здоровых добровольцах.

б. Сравнение сделано по результатам исследования с «историческим контролем».

в. Принято в составе препарата «Атрипла».

На фоне приема ралтегравира изменений фармакокинетических свойств софосбувира и GS-331007 не отмечалось.

Таблица 7. Взаимодействие препаратов: влияние софосбувира на фармакокинетические свойства сопутствующих препаратова

Сопутствующий препарат Доза сопутствующего препарата (мг)

Доза софосбувира

(мг)

N Среднее отношение (ДИ — 90%) фармакокинетики сопутствующих препаратов на фоне приема/без приема софосбувира (отсутствие эффекта = 1,00)
Cmax AUC Cmin
Норелгестромин

Норгестимат (0,18/0,215/0,25/)

Этинилэстрадиол (0,025, 1 раз в сутки)

400 (1 раз в сутки) 15

1,07

(0.94,1.22)

1,06

(0.92, 1.21)

1,07

(0.89, 1.28)

Норгестрел

1,18

(0.99,1.41)

1,19

(0.98, 1.45)

1,23

(1.00, 1.51)

Этинилэстрадиол

1,15

(0.97, 1.36)

1,09

(0.94, 1.26)

0,99

(0.80, 1.23)

Ралтегравир 400 (2 раза в сутки) 400 (однократная доза) 19

0,57

(0.44, 0.75)

0,73

(0.59, 0.91)

0,95

(0.81, 1.12)

Такролимус 5 (однократная доза) 400 (однократная доза) 16

0,73

(0.59, 0.90)

1,09

(0.84, 1.40)

НД
Тенофовира дизопроксил фумаратб 300 (1 раз в сутки) 400 (однократная доза) 16

1,25

(1.08, 1.45)

0,98

(0.91, 1.05)

0,99

(0.91, 1.07)

НД — нет данных/неприменимо.

a. Все исследования взаимодействия препаратов осуществлялись на здоровых добровольцах.

б. Принято в составе препарата «Атрипла».

Софосбувир не влияет на фармакокинетические свойства таких сопутствующих препаратов, как циклоспорин, дарунавир/ритонавир, эфавиренз, эмтрицитабин, метадон и рилпивирин.

8.5.Микробиология

Механизм действия

Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой полимеразы вируса гепатита С NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир — это нуклеотидное пролекарство, образующее в процессе внутриклеточного метаболизма фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и выступает в роли терминатора цепи.

В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал активность полимеразы рекомбинантного белка NS5B ВГС генотипов 1б, 2a, 3a и 4a со значениями IC50 в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкМ. GS-461203 не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и митохондриальной РНК-полимеразы.

Антивирусное действие

В анализе репликонов ВГС значения EC50 софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1б, 2a, 3a и 4a и химерных репликонов 1б, кодирующих NS5B генотипов 2б, 5a или 6a, варьировались в диапазоне 0,014–0,11 мкМ. Среднее значение EC50 софосбувира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B в клинических штаммах, составило 0,062 мкМ для генотипа 1a (диапазон 0,029–0,128 мкМ; N=67), 0,102 мкМ для генотипа 1б (диапазон 0,045–0,170 мкМ; N=29), 0,029 мкМ для генотипа 2 (диапазон 0,014–0,081 мкМ; N=15) и 0,081 мкМ для генотипа 3a (диапазон 0,024–0,181 мкМ; N=106). При анализе патогенных вирусов значения EC50 софосбувира против генотипов 1а и 2а составили 0,03 и 0,02 мкМ, соответственно. Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на действие софосбувира против вируса гепатита С. Анализ применения софосбувира в сочетании с интерфероном альфа или рибавирином не выявил антагонистического эффекта снижения уровней РНК ВГС в клетках репликонов.

Резистентность

Резистентность в клеточной культуре

Репликоны ВГС с пониженной восприимчивостью к софосбувиру были выявлены в клеточной культуре многих генотипов (в т. ч. 1б, 2а, 2б, 3а, 4а, 5а и 6а). Пониженная восприимчивость к софосбувиру была обусловлена первичной мутацией S282T в NS5B у репликонов всех исследованных генотипов. В репликонах генотипов 2а, 5 и 6 наряду с мутацией M289L имела место мутация S282T. Направленный мутагенез S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2–18 кратному снижению восприимчивости к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических анализах рекомбинантная полимераза NS5B генотипов 1б, 2a, 3a и 4a, экспрессирующая мутацию S282T, демонстрировала пониженную восприимчивость к GS-461203 по сравнению с соответствующими полимеразами дикого типа.

Резистентность в клинических исследованиях

В рамках совокупного анализа 982 участников, принимавших софосбувир в 3-й фазе исследований, изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем, по данным секвенирования нуклеиновой кислоты нового поколения (пороговое значение анализа 1%), отмечались у 224 пациентов.

В образцах, взятых у пациентов с вирусом генотипа 3а в 3-й фазе исследований, по сравнению с исходным показателем были отмечены мутации L159F (n= 6) и V321 A (n= 5), вызванные лечением. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру в штаммах пациентов с мутациями L159F или V321A обнаружено не было. Мутация S282T, обуславливающая устойчивость к софосбувиру, на 3-й фазе исследования не определялась ни у одного из пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Тем не менее, у одного из пациентов с вирусом генотипа 2б была отмечена мутация S282T. Через 4 недели после лечения (монотерапия софосбувиром в течение 12 недель во время 2-й фазы исследования P7977-0523 [ELECTRON]) его состояние снова ухудшилось. У штамма этого пациента чувствительность к софосбувиру в среднем снизилась в 13,5 раз. В данном случае мутация S282T уже через 12 недель после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования (пороговое значение — 1%).

При исследовании с участием пациентов с печеночно-клеточным раком в ожидании трансплантации печени, принимавших софосбувир и рибавирин до 48 недель, у многих участников с ВГС генотипов 1а или 2б и отсутствием вирусологического ответа (возрастание уровня вирусемии и рецидив) отмечалась мутация L159F. Более того, наличие на исходном уровне мутаций L159F и (или) C316N обусловлено возрастанием уровня вирусемии и рецидивом у многих пациентов с ВГС генотипа 1б после трансплантации. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с ВГС генотипа 1а с частичным ответом на терапию. Клиническое значение этих явлений неизвестно.

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были чувствительны к ингибиторам NS5A и рибавирину. Репликоны ВГС, экспрессирующие мутации T390I и F415Y, связанные с приемом рибавирина, были чувствительны к софосбувиру. Софосбувир сохранял активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным ЛС прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3/4A протеазы и ингибиторы NS5A.

9.ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ

Хранить в сухом месте при температуре не выше 30°C.

  • Отпускать только в оригинальных контейнерах.
  • Не использовать при повреждении или отсутствии защитной пленки на горлышке контейнера.

10.СРОК ГОДНОСТИ

2 года.

11.УПАКОВКА

Контейнерная упаковка : ПЭНД флаконы, содержащие по 7, 14, 28 и 84 шт.

Блистер: двусторонняя блистерная упаковка из алюминиевой фольги (по 7 таблеток)

Софовир производится по лицензии Gilead Sciences Ireland UC.

Производитель:

ГЕТЕРО ЛЭБЗ ЛИМИТЕД (корпус 2)

Калянпур (деревня), Чаккан Роуд, Бадди (Техсил),

Солан (р-н), Химанчал Прадеш — 173 205, ИНДИЯ

Зарегистрирован для продажи:

ГЕТЕРО ХЕЛСКЭАР ЛТД.

7-2-A2, Корпорация Гетеро, промышленная зона

Санат Нагар, Хайдарабад-500018, ИНДИЯ

2028352-03



Source: xn--90acsvapbctg.xn--p1acf

Купить софосбувир в канаде

Получить консультацию по товару:

Sovaldi – противовирусный препарат на основе софосбувира, взорвавший фармарынок. Благодаря совместным разработкам канадцев и американцев удалость изобрести лекарство от гепатита С, причем эффективность средства более чем высока – 90-95% выздоровлений. Для сравнения: используемая до выхода на рынок схема терапии интерферон+рибавирин давала не более 47% УВО, при условии, что вирусное заболевание не осложнено циррозом.

Инновация требовала дорогостоящих лабораторных исследований, клинических тестирований и инвестиций в производство, не имеющего аналогов. Именно поэтому цена на «Совальди» в первое время была «неподъемной» – почти 1000 долларов за таблетку. Сегодня, когда препарат востребован у пациентов со всего мира, производитель Gilead Sciences снизил стоимость продукции за счет увеличения товарооборота. Купить Sovaldi (оригинал) реально с ценой за 12-недельный курс (3 упаковки по 28 таблеток) на нашем сайте можно от 15000 долларов.

Показания и противопоказания к применению

По заключению экспертов, данный препарат открывает новую эпоху – а именно, возможность комфортной, безболезненной и быстрой терапии при заболеваниях печени, вызванных действием вируса гепатита С. В состав каждой таблетки входит основной ингибитор ВГС – софосбувир в дозировке 400 мг, который блокирует возможность репликации вируса. Активное вещество влияет целенаправленно на фермент, разрушающий гепатоциты, не дает возможности строить новые генетически измененные РНК-цепочки. В результате полностью снижается активность развития и распространения ВГС, что приводит к его ликвидации.

Sovaldi разрабатывался специально для борьбы с хроническими формами гепатита С, в том числе и с цирроозными патологиями. Несмотря на то, что софосбувир одинаково губителен для любого генотипа вируса (1-6), проходить терапию следует индивидуально под контролем опытного врача, который скорректирует схему лечения при вероятности перехода ВГС в другую генную вариацию.

Возможные осложнения и противопоказания

Препарат производится на предприятиях Канады и США, известных жесткостью контроля и санитарных норм, поэтому о серьезном вреде для здоровья пациента при лечении «Совальди» не может быть и речи. Что, впрочем, подтверждают как отзывы людей о лекарстве, так и экспертные заключения FDA. В зависимости от состояния организма, возраста и индивидуальных особенностей лечение гепатита С может протекать без побочных эффектов или с нормальной (выявленной клинически) симптоматикой в виде тошноты, головокружений, общей слабости, повышенной утомляемости.

Не проводились испытания на добровольцах, не достигших совершеннолетия, поэтому покупать препарат для детей не рекомендуется. Также среди противопоказаний:

  • планируемая или уже наступившая беременность;
  • период грудного вскармливания ребенка;
  • аллергическая реакция на софосбувир или вспомогательные компоненты;
    декомпенсированная почечная недостаточность;
  • терапия с применением индукторов Р-гликопротеина: карведилола, спиронолактона, эритромицина, аторвастатина и пр.

Лечение «Совальди» может снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому следует позаботиться о смене противозачаточных до начала медикаментозной терапии.

Уже после нескольких недель от начала приема таблеток Sovaldi маркеры на гепатит С могут показывать отсутствие вируса в крови, однако для уверенности в том, что ВГС не мутирует, и не произойдет рецидива, необходимо пропить как минимум 12-недельный курс лекарства.

Чтобы гарантировано получить Совальди, Гилеад в России – препарат производства США, – а не красиво оформленную подделку, заполните форму заказа на нашем сайте. Мы предоставим сертификаты соответствия, заключения лаборатории, а также при необходимости вас проконсультируют наши врачи и фармацевты.

Смотреть отзывы



Source: proektgn.com